Spørgsmål:
Syntese Golf IX: Tezacaftor
NotEvans.
2018-03-28 23:29:55 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Et komplet FAQ-indlæg er skrevet på meta.chem.SE, der forklarer forudsætningen for syntesegolf og 'reglerne'. Se på dette, inden du svarer (hvis du ikke allerede har gjort det).

Målet med denne påske-specialrunde med syntese golf er tezacaptor, som for nylig er blevet godkendt af FDA som en behandling for cystisk fibrose i kombination med ivacaftor:

enter image description here

InChI = 1S / C26H28F2N2O6 / c1-24 (2,14- 32) 22-10-15-9-17 (4-5-19 (15) 30 (22) 12-18 (33) 13-31) 29-23 (34) 25 (7-8-25) 16- 3-6-20-21 (11-16) 36-26 (27,28) 35-20 / h3-6,9-11,18,31-33H, 7-8,12-14H2,1-2H3, (H, 29,34) / t18- / m1 / s1

  • Ethvert kommercielt udgangsmateriale er acceptabelt (som tidligere kommerciel, hvilket betyder at du kan købe det fra Sigma-Aldrich) den har 10 eller færre carbonatomer
  • Syntesen skal omfatte en cyclopropanation (dvs. udgangsmaterialerne kan ikke indeholde en cyclopropan)
  • Syntesen skal ideelt tilvejebringe en enkelt stereoisomer af hydroxylstereocentret men for at holde tingene mere tilgængelige, vil en racemisk syntese ikke blive kritiseret
Tre svar:
RBW
2018-03-30 02:33:15 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Jeg er virkelig glad for, at du genopliver disse udfordringsspørgsmål NotEvans. Hvad angår syntesen, synes amidfrakoblingen, der fører til fragment A og B, at være den mest forenklende første frakobling: enter image description here Syntese af fragmenter A og B er skitseret nedenfor: enter image description here

  1. Forestring af den let tilgængelige syre med isopropylalkohol under Yamaguchi-betingelser;
  2. Demethylering ( det er derfor, jeg har valgt at fremstille isopropylesteren, den skal ikke destrueres med $ \ ce {BBr3} $);
  3. Dannelse af et thiocarbonat, der er afgørende for introduktionen af ​​to fluoratomer;
  4. JACS 2010, 132 (51), 18199;
  5. Aldolkondensering af esteren med formaldehyd;
  6. Esterhydrolyse;
  7. Omdannelse af syren til acylchlorid.

enter image description here

  1. p-Nitroanilin bromeres ;

  2. Sonogashira kobling;

  3. Guldkatalyseret hydroaminering;

  4. Fmoc-beskyttelse af indol-kvælstof viste sig at være ian essarie på dette tidspunkt (så det ikke interfererer med koblingen med fragment A);

  5. Reduktion af nitrogruppen.

    6. ol >

    Nu kommer slutspillet:

    enter image description here

    1. Amiddannelse;

    2. Corey-Chaykovsky reaktion af et stabiliseret svovl ylid er selektivt for enon-lignende systemer;

    3. Piperidin fjerner Fmoc;

    4. Indolnitrogen angriber glycidol og åbner således epoxidet på det mere tilgængelige sted;

    5. Reduktion af esteren med $ \ ce {LiBH4} $ skal være selektiv. Flere ækvivalenter er nødvendige på grund af de frie hydroxylgrupper. Min eneste bekymring er cyclopropans stabilitet, men andre hydriddonorer kunne prøves.

    EDIT: Her er syntesen af ​​alkynylesteren, der er nødvendig for at fremstille fragment B: enter image description here 18. Methylacetoacetat methyleres to gange;

    1. Dannelse af enoltriflat;

    2. Baseinduceret eliminering af triflaten giver esteren.

    Total trinantal: 20

    Længste lineære sekvens : 12

Alkynen, du bruger i Sonogashira, er virkelig dyr - du vil sandsynligvis vælge at gøre det. Ellers er jeg en stor fan af guldet
Ja, dets forberedelse skal være ret simpelt. Jeg vil tilføje det senere.
Nu hvor jeg tænker over det, er stabiliteten af ​​perle-difluoridet med LiBH4 tvivlsom.
orthocresol
2018-03-30 06:35:51 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Jeg forsøgte at komme med noget mere elegant, men endte med at bruge temmelig klassisk kemi, som (imo) ikke har brug for så meget forklaring; 13 trin, 9 i længste lineære rækkefølge.

Fragment 1

fragment 1

( a) BBr 3
(b) CDI
(c) PCl 5 danner geminal dichlorid
(d) Et 3 sub> N • 3HF erstatter Cl med F [ref J. Fluor Chem. 2014, 160, 72]
(e) LiHMDS, 1,2-dibromoethan
(f) nitril til amid, sandsynligvis sure forhold - ikke sikker på, hvor følsom denne cyclopropan er.

Fragment 2

fragment 2

(g) (CH 2 O) n , TFA
(h) TBSCl, imidazol
(i) 4-chlorphenylhydrazin
(j) K 2 CO 3 , allylbromid

Union

union

(k) Pd 2 (dba) 3 sub >, Mig 4 t -BuXPhos, K 3 PO 4 [ref J. Er. Chem. Soc. 2007, 129, 13001]
(l) AD-mix-β
(m) TBAF

Jeg kan lide det. Jeg er kun bekymret for, at acetal i trin f) hydrolyserer før amidet under sure forhold. Måske kan brugen af ​​Parkins-katalysator omgå dette problem, men det er stadig problematisk: http://www.mdpi.com/2076-3417/5/3/380/htm
BF3 eddikesyrekompleks kan være et godt valg til hydrolyse af nitril til amidet
Sådan undgår du syre i trin f. Alkalisk peroxid i nærvær af en nitril er et epoxiderende reagens med biproduktet et amid. Hvad er stabiliteten af ​​den geminale fluordel i base?
AS_1000
2018-04-08 07:41:46 UTC
view on stackexchange narkive permalink

FØRSTE fragment

Part 1 Synthesis

a - acetondimethylacetal, zirconiumtetrachlorid

b - 2-chlor-p-phenylendiamin, cobaltbaseret katalyse

Part 2 Synthesis

c - paraformaldehyd, TFA

d - TBSCl, imidazol

Det kombinerede produkt:

Part 3 Synthesis

Betingelser: Pd (tBu3P) 2, kaliumphosphat, magnesiumsulfat, AcOH, DMA

ANDET fragment

Synthesis Part 4

e) Carbonylfluorid, H +

f) paraformaldehyd, TFA

g) Me3S, NaH

Forbindelse til produkt stærk>

h) Begge fragmenter, DCC, katalysator

i) Afbeskyttelse

Samlet: 10 trin

Længste lineære sekvens: 5 trin

Carbonylfluoridstrinet strækker det. Det skal sandsynligvis gøres i et par (3) trin - svarende til hvordan orthocresol eller Marko gjorde deres synteser, hvilket gjorde det samlede trin til at tælle 12 og den længste linjesekvens 7.
I trin b har du to aminogrupper, og du vil have en til at reagere med kloridet. Jeg tror ikke, du vil være i stand til at opnå den selektivitet, du ønsker.


ⓘ
Denne spørgsmål og svar blev automatisk oversat fra det engelske sprog.Det originale indhold er tilgængeligt på stackexchange, som vi takker for den cc by-sa 3.0-licens, den distribueres under.
Loading...